胡荣贵教授主讲 

11月17日下午，受医学院的邀请，中国科学院分子细胞科学卓越研究中心核心研究员、 中国科学院大学特聘教授胡荣贵在第一教学楼503教室做了题为《泛素信号、视黄酸信号与人类脑功能异常》的讲座，围绕人类自闭症谱系障碍（Autism Spectrum Disorders,ASD）、人类泛素连接酶UBE3A进行讲解。讲座由医学院生物化学系主任饶海教授主持。

讲座首先介绍了自闭症谱系障碍、泛素连接酶UBE3A等背景知识，让听众知道了自闭症谱系障碍核心症状行表现为社会性交流和沟通的障碍，重复刻板行为，是一种严重的神经发育障碍性疾病。近年自闭症在世界范围内的发病率呈逐年急剧上升趋势。在自闭症病人中，染色体15q11-q13拷贝数扩增（CNV）的先证者占比1-3%；由此导致的泛素连接酶UBE3A基因的过表达是自闭症发生的重要因素之一。UBE3A的生理功能及其突变引发疾病的机制一直是神经生物学研究的热点之一。UBE3A(即E6AP)是泛素研究领域最早被鉴定的泛素连接酶之一，根据其结构特征，定义了一个涵盖大约40种蛋白的泛素连接酶HECT亚家族。UBE3A通过泛素化修饰视黄醛脱氢酶家族蛋白并抑制其视黄酸合成的催化活性。

接着，胡教授列举了大量具体的实验结果和研究数据，针对近年来的几个课题工作中的重要发现娓娓道来，让大家享受到了高品味的学术大餐。

胡教授研究发现了UBE3A过表达导致神经元细胞中维甲酸水平的过度降低，以及破坏神经突触可塑性，并可能由此参与了自闭症的发生。在UBE3A过表达的小鼠自闭症模型中的实验也表明，口服安全剂量的全反式维甲酸被发现能够显著缓解自闭症模型小鼠的一系列类似自闭症特征的行为。这为针对某些自闭症亚型的临床干预提供了非常有潜力的分子靶标和前期研究基础。

胡教授团队还利用酵母双杂交筛选系统发现UBE3A泛素连接酶活性的全新底物ALDH1a家族蛋白。发现ALDH1A的抑制剂（Disulfiram/双硫仑）能够在小鼠中引发自闭症的特征行为，且能由口服维甲酸所缓解。这一发现加强了“视黄酸合成抑制”与自闭症行为之间的逻辑联系，并示目前在临床中被批准认为能安全使用的药物有可能存在增加胎儿或儿童罹患自闭症的风险。

胡教授还介绍了母婴途径传递的三氯生可能是自闭症的致病环境因素质疑：怀孕或哺乳期的母体接触日常用品中的抑菌成分三氯生后，三氯生会进入后代体内，可能通过抑制其神经系统的视黄酸信号通路，增加其患自闭症的风险。

胡教授的系列研究揭示了家族性人类自闭症谱系障碍的发病新机制，明确支持并诠释了“人类自闭症既是一种神经系统发育缺陷也是一种神经系统运行性疾病”的理念；从全新的角度探讨了ASD发生的分子机制，为预防和治疗人类ASD带来了新思路。

讲座后多位老师、同学都提出了相关问题，胡荣贵教授都一一回答，现场讨论气氛非常热烈。

讲座最后由饶海教授为主讲嘉宾胡荣贵教授颁发医学院大讲堂证书。

讲座分享

本次医学院大讲堂很荣幸请到了中科院分子细胞研究中心的胡荣贵教授为大家介绍其课题组关于泛素化修饰调控视黄酸信号在自闭症中的研究。自闭症(Autism Spectrum Disorder, ASD)在全球范围内的发病率逐年增高，且神经环路及相关分子机制仍然不明，目前被认为与遗传和环境因素密切相关。而胡荣贵教课题组近年来对于视黄酸信号在自闭症中的作用进行了深入的研究。作为研究泛素化(ubiquitination)出身的胡教授，他着眼于E3泛素连接酶UBE3A是如何通过泛素化修饰调控ALDH1a的功能进而调节视黄酸的生成。通过近年来对自闭症患者的基因组测序分析发现，部分患者的UBE3A拷贝数增加，而胡教授课题组发现，通过AAV过表达UBE3A，可导致小鼠中枢神经系统ALDH1a泛素化水平升高，抑制视黄酸的合成，并使小鼠产生自闭症样表型。而外源性给予小鼠口服视黄酸，则可逆转因过表达UBE3A而产生的自闭症样表型。此外，胡教授又介绍了近期课题组关于对氯间二甲苯酚对视黄酸信号的影响，提示了对氯间二甲苯酚作为一种常用的消毒剂，在环境中的积累可能对母胎婴儿的自闭症发生起到促进作用。由于我本人也从事神经科学研究，之前的工作也部分涉及了泛素化修饰相关研究，胡教授的讲座让我受益匪浅，学习到了很多今后可以借鉴的研究方法和思路。

——医学院2020级研究生  姚翊宇

泛素是一种只在真核生物中存在的小蛋白。泛素化是对靶蛋白进行特异性修饰的过程，泛素化不仅调节蛋白的降解，也在蛋白质的定位，功能（非降解）方面起着重要作用。研究发现，视黄醇在体内代谢过程涉及了从视黄醇到视黄醛（感光，不稳定），再到视黄酸的演变过程，而视黄酸在维持神经发育，运行的稳定性上起着重要作用。科研人员发现在视黄酸水平下降的自闭症人体中，补充视黄酸可有效缓解自闭症。而自闭症是一种与神经相关的疾病，自闭症患者通常存在睡眠障碍，语言障碍等问题且发病率呈逐年上升态势，究其原因可能是遗传因素和环境因素等所导致的。而Triclosan作为一种广谱性抗菌剂，广泛用于肥皂，牙膏等日用化学品，由于其是视黄酸天然的拮抗剂，人们猜测或许是这类物质的富集造成了幼儿中自闭症患病率上升，所以在进行日用品化学剂添加时更应该注意其对相关疾病的诱发情况，避免对人体造成伤害。维持生物圈能量的平衡，不仅对于自然生态有重要意义，更和人类的健康息息相关。非常感谢医学院提供的这次机会，架构起与其他学校优质学科人才交流的桥梁，更使我们学生对自闭症研究有了进一步的认识。也希望学院能够多多开展此类活动，丰富我们的科研生活，开拓我们的思维！

——医学院2020级研究生  韩欣玮

文字：肖坚

图片：詹纳智、赵鹏程

编辑/排版：伍渊