“论文审阅专家认为我们这项研究对于麻醉意识恢复的传统认知具有颠覆性作用，对于认识意识的生物学基础具有里程碑性意义。”对于课题组最新发表的 Nature Neuroscience 论文，南方科技大学宋学军教授表示。

图 | 宋学军（来源：南科大官网）

针对大脑在意识消失之后重获复苏的生物学机制，该论文进行了阐释，借此揭示了麻醉意识主动重启的共同机制，也带来了关于大脑的新知识：即麻醉意识恢复过程是一个由大脑内在机制驱动的主动性过程。

另外，该成果还具有明确的临床应用意义。患有意识障碍性疾病的病人，在觉醒过程中所遇到的障碍，可能与本次研究所揭示的分子神经机制存在某种相关性。

而针对有关靶标分子和神经调节机制，来设计相关的分子化合物和物理学干预措施，是课题组后续研究的重点。“我们拟逐步推进临床研究及其可能的转化应用，或能用于意识障碍性疾病的治疗。”宋学军表示。

（来源：宋学军实验室）

一、从 180 年前全麻药正式用于临床说起

180 年前，第一个全麻药正式用于临床。自那时起，学界便开始努力探索麻醉的机制。科学家们非常好奇的是，一个简单的小分子到底如何导致了全身麻醉和意识消失。

近年来，对于麻醉药如何诱导意识消失的分子机制、以及神经环路机制的研究，一直是神经科学领域的热点之一。不过直到现在人们依然没有弄清楚。

同时，对于麻醉药导致的意识消失的恢复过程，一直被简单地认为是麻醉诱导的相反过程：即当体内麻醉药降低到一定浓度后，意识就会恢复。

最近几年，“药物代谢会带来意识被动恢复”的这一观点受到质疑，学界认为不能将意识的恢复，简单地归结于麻醉药物从体内排出的自然而然的结果。也就是说，意识恢复可能是一个主动的、可控制的过程。

由于具备可逆性和可控性的特点，对于全身麻醉药诱导的意识消失来说，它被认为是探究意识恢复的理想模型。

过去十几年间，科学家报道了多个与意识恢复有关的神经环路机制。人们通过药理学或转基因技术来激活这些环路，借此加速意识的恢复。对于意识恢复来说，这些环路至关重要。

但是，这些研究并未触及意识恢复的本质问题。如果意识的恢复不是因为药物排出所产生的单纯被动型过程，那么究竟是什么机制启动和促进了意识的主动复苏？

围绕这一问题，宋学军课题组开展了本次研究。本次成果首次直接论证了如下结论：意识的复苏是一个主动的、可控制的过程。此外，该成果还给出了关于主动复苏的启动脑区及其背后的分子机制。

该团队认为：主动复苏——是意识从麻醉中恢复的本质原因以及内在驱动力；而被动恢复则是一种表面现象。与论文一起发表的期刊主编总结指出：该研究揭示了麻醉意识主动复苏的共同机制（Editor Summary: This study reveals the common mechanisms for active reboot of consciousness from anesthesia）。

（来源：Nature Neuroscience）

研究中，他们首次发现在下丘脑的腹后内侧核（VPM，ventral posteromedial nucleus）中，钾氯共转运体（KCC2）的泛素降解是麻醉后意识复苏的共同分子机制。

而且，钾氯共转运体的泛素降解只与意识水平高低有关，与不同药理作用靶点的麻醉药并无关系。

研究中，他们还证实了如下规律：当大脑意识处于最小反应状态时，即处于意识消失和临床上的深度麻醉状态时，大脑开始启动钾氯共转运体泛素降解的程序，进而启动意识的恢复旅程。

钾氯共转运体的泛素化降解，会受到泛素连接酶 Fbxl4 的驱动和调控。而钾氯共转运体的 Thr1007 位点的磷酸化，能进一步促进钾氯共转运体与 Fbxl4 的相互作用。

同时，钾氯共转运体的泛素降解所启动的神经化学反应，会导致 GABAA 受体介导的 VPM 神经元去抑制现象，从而加速 VPM 神经元兴奋性的恢复和意识觉醒。

二、“我们挑战的是一个世纪难题”

可能与大多数神经科学学者不同，宋学军是麻醉医生出身，并长期从事神经科学研究。对于麻醉导致的意识消失及其恢复，他始终保持着长期思考。

他说：“一开始我是基于传统认知来对已有知识进行学习和完善，后来发现这种思路根本无法解释诸多的基本问题。而这次课题的初期摸索要从十几年前说起，期间也经历过几次确定与不确定的阶段。”

起初，对于一些初步实验结果，课题组自己也不能给予很好的解释，甚至都无法说服自己，因此一直没能迎来实质性进展。

2019 年 9 月，该团队摸索到了钾氯共转运体这个研究切入点，决定对大方向进行调整。

其中，为本次课题奠定重要基础的工作是：在意识消失状态之下，通过使用钾氯共转运体，他们筛选了不同脑区的表达变化。

由于他们的初衷是想探究麻醉意识恢复的共同神经机制，而非某种单一麻醉药的作用机制。所以，课题组选取了四种不同的全麻药，这些药物作用于不同的药理学靶点，给药方式也不尽相同。

“这直接导致筛选工作量飙升了至少四倍。我们的三位博士研究生也就是本次论文的共同一作，几乎把全部精力都花在了筛选、分析和鉴定上。”宋学军说。

确定不同麻醉药在深度麻醉状态下均能引起钾氯共转运体在丘脑和下丘脑的一致性下调之后（其他脑区不然），他们开始对丘脑和下丘脑各个亚核团进行鉴定，最终确定了 VPM 核团钾氯共转运体降低、与意识行为学反应之间的对应关系。直至此时，研究路线终于被理顺。

另外一个重要节点在于，探究钾氯共转运体表达下调的原因。通过检验已有的、有关调控钾氯共转运体表达的机制，该团队发现这些机制在他们的实验条件下均不成立，这让本次工作一度陷入停顿。

“后来偶然有一次，在一篇 2017 年的 eLife 论文中，我们发现钾氯共转运体与含缬酪肽蛋白之间可能存在相互作用，而含缬酪肽蛋白是泛素蛋白酶体降解中的关键分子，这给我们研究钾氯共转运体泛素降解带来了一定启发。”宋学军说。

不过，关于含缬酪肽蛋白的实验数据，已被他们整理到另一篇论文里。宋学军表示：“我们挑战的是一个世纪难题，Science 列举的 125 个科学问题中，第一个是宇宙的组成，第二个就是意识的生物学基础。而这个问题多年来没有重大进展。我的团队对探讨这个问题充满兴趣和干劲。”

（来源：南科大官网）

很多时候，实验室的条件并不能完全满足需求。为了更好地完成工作，他们需要对个别设备仪器进行局部改造或定制。

研究中，用来判断动物不同意识水平的简易小设备、以及他们根据双光子显微镜系统自主设计的一套适配显微镜和脑片孵育系统等，都是他们自力更生的最好彰显。

宋学军说：“因为实验需要，我们在大众市场上购买了一些比较便宜的小配件，自己改造组装；有了明确的目的目标，同学们对此也是非常有兴趣。”

此外，本次研究所阐述的问题难度，与意识恢复的传统认知之间存在较大的差距。

譬如，针对主动恢复与被动恢复这个问题，多数学者可能往往不太容易从显而易见的直观现象中走出来。“当然，对于这个问题的思考和判断，也存在立足点和出发点的问题。”宋学军补充说。

也正因此，论文在投稿初期可谓备受折磨。他说：“由于审稿人的惯性思维、以及对实验结果存在明显误解，我们遭到了拒稿。”

但是，课题组认为没能使用准确、易懂的描述，来把关键问题表达清楚，让读者可以理解，应该是被拒稿的主要原因。

经过与 Nature Neuroscience 的期刊编辑和审稿人反复讨论和辩论，他们才把本次成果表达得愈发清晰。

最终，相关论文以《丘脑腹侧后内侧核中钾氯共转运体的泛素降解启动了麻醉后的意识复苏》（Emergence of consciousness from anesthesia through ubiquitin degradation of KCC2 in the ventral posteromedial nucleus of the thalamus）为题发表在 Nature Neuroscience 上 [1]，胡江建、刘岳鑫、姚翃宇三位博士生是共同一作，宋学军教授是通讯作者。

图 | 相关论文（来源：Nature Neuroscience）

基于本次工作，他们还将研究麻醉大脑的意识消失、及其复苏分子和神经网路的机制，并将在某些类型的意识障碍患者身上开展临床研究，也将尝试研发相关的化学制剂、以及物理干预技术方法。“期待我们的研究可以尽快实现临床转化，给有关患者带来福音。”宋学军表示。

参考资料：

1.Hu, JJ., Liu, Y., Yao, H. et al. Emergence of consciousness from anesthesia through ubiquitin degradation of KCC2 in the ventral posteromedial nucleus of the thalamus. Nat Neurosci 26, 751–764 (2023). https://doi.org/10.1038/s41593-023-01290-y

来源：DeepTech深科技 公众号